Die Verbrechensrate sinkt auf beinahe 0 und es kommt trotzdem zu einem Mord, den ersten seit Jahren. Jarod Canter der Sohn des Surrogates-Erfinders Dr. Lionel Canter wird ermordet aufgefunden, während er einen Surrogates seines Vaters steuerte wurde dieser mit einer bislang unbekannten Waffe getroffen, die die Verbindung überlastet, die Sicherheitsmechanismen außer Kraft setzt und den User tötet.

Die Todesfälle der User häufen sich, die FBI-Agenten Tom Greer und dessen Partnerin Peters stehen vor einem Rätsel. Selbst auch über einen Surrogate auf Achse machen sie sich auf die Suche nach dem Mörder. Die Spur führt zu einer Gruppe von Menschen, die sich dem langsamen Rückzug der Menschen auf ihre Surrogates entzogen hat, dem so genannten Widerstand, dessen Anführer sich Der Prophet nennt. Der gesuchte Mörder wird hier gefunden, allerdings wurde er kurz zuvor selber ermordet, nachdem er fünf Polizisten getötet hatte und Agent Greer im Nahkampf mit einer Waffe bedrohte, die offensichtlich die echten Menschen über deren Surrogates töten kann.

Greer natürlich eigentlich von zu Hause aus mit seinem Surrogates verbunden entkommt schwer verletzt dem Anschlag. Die Waffe ist verschwunden, es ist aber klar, dass der Prophet sie hat. Greer vermutet, dass die Waffe durch das Militär entwickelt wurde, ein Besuch bestätigt dies: Die Waffe schleust einen Computervirus in die Surrogates ein und tötet diese, sowie deren damit verbundene Eigentümer.

Durch den unerlaubten Besuch des Geländes des Widerstand wird Greer suspendiert und seine Partnerin Peters wird von einem Unbekannten getötet und ihr Surrogate wird übernommen. Greer weiter an dem Fall dran und nun selbst unterwegs, in Fleisch und Blut, ahnt nichts von alledem und vertraut ihr weiterhin. Bei einem Besuch im FBI stellt der Unbekannte hinter Peters nun fest, dass Stone, der Vorgesetzte von Peters und Greer, von VSI (dem Unternehmen, das die Surrogates baut und in dem Dr. Canter früher arbeitete) beauftragt wurde, mittels Miles eigentlich Dr. Canter zu töten. Dessen Sohn Jarod hatte nämlich bei seinem Tod ein Surrogate seines Vaters benutzt.

Die Waffe ist weiterhin unauffindbar und Greer hat niemanden mehr auf den er sich verlassen kann, versucht aber weiterhin den Fall aufzuklären …

Acht Jahre Später wird Cameron mit einem Gefangentransportflugzeug nach Louisiana überstellt, um von dort entlassen zu werden und seine Tochter zum ersten Mal zu sehen. Bisher hat ihn seine Tochter noch nie gesehen, er wollte nicht dasss seine Tochter ihn zwischen all den Mördern und Dieben kennenlernt.

Die übrigen Insassen des Fluges sind jedoch unterwegs in ein neues Hochsicherheitsgefängnis, die Creme de la Creme der Gewaltverbrecher. Einige wurden von einem Drogenbaron, dessen Sohn ebenfalls im Vogel sitzt, angeheuert um eben jenen zu befreien. Der Anführer der Verschwörer Cyrus “The Virus” Grissom und seine Compadres sollen das Flugzeug entführen und den jungen Grogenprinzen befreien. Als die Übernahme des Fluges beginnt wird ein als Häftling getarnter Drogenfahnder nervös und zieht seine versteckte Waffe und wird von Cyus erschossen.

Der Drogenfahnder hatte den Auftrag den jungen Drogenprinzen über seinen Vater auszuquetschen, als Duncan Malloy, sein herrschsüchtiger und rachsüchtiger Vorgesetzter davon erfährt, dass sein Mitarbeiter tot ist, fordert er Kampfhubschrauber der Armee an. US-Marshal Vince Lakin, der eigentliche Zuständige für das Gefängnisflugzeug, will nicht zulassen dass Malloy das Flugzeug abschiessen lässt.

Im Flugzeug indes ist die Macht an die Gefangenen übergegangen und sie haben ihre ehemaligen Bewacher festgesetzt. Nach einem Gefangenenaustaus in Carson City, der von Cyrus und Co verkleidet als Justizbeamte, durchgeführt wird. Als sie von dem Flugplatz wieder starten schliesst sich eines der Fahrwerke nicht richtig und Cameron wird runtergeschickt das zu regeln, als er im Gepäckraum ankommt sieht er das sich einer der Verbrecher tot in dem Mechanismus steckt. Eilig schreibt er ein paar Zeilen auf dessen Hemd und lässt in zu Boden fallen. Das defekte Fahrwerk schliesst sich wieder und Cameron geht wieder nach oben.

Der Körper wird gefunden und Larkin informiert dass er im Flugzeug einen Verbündeten hat. Er schafft es, zusammen mit einem Einsatzkommando der Polizei rechtzeitig auf dem einsamen Flugplatz einzutreffen. Eine Festnahme der Verbrecher geht ebenso schief wie deren Treffen mit dem Drogenbaron. Der Flug geht weiter. Larkin verhindert den Abschuss der Maschine durch Einsatz seines eigenen Lebens, als er sich mit einem Hubschrauber zwischen Malloy und das Gefängnisflugzeug setzt. Nachdem es Cameron gelungen ist die Verbrecher zu überwältigen und das Cockpit erreicht, kommt das Flugzeug leider nicht mehr weit genug um auf einem Flugpatz landen zu können. Mitten in Las Vegas muss das Flugzeug Notlanden und in der allgemeinen Aufregung können einige der Verbrecher mit einem Feuerwehrwagen fliehen.

Larkin und Poe nehmen die Verfolgung auf …